甲状腺功能亢进状态本身对肝脏的不利影响

在Graves’病中，肝功能的异常不仅发生于未治疗的患者，也常出现于开始抗甲状腺药物治疗的患者。有研究者比较30名Graves’病患者在ATD治疗前后肝功能，结果，23名（76.6%）未经治疗的Graves’病患者至少有一项肝功能的异常。Graves’病患者在ATD治疗一个月后，其中16名（53.3%）患者的ALT、AST水平高于治疗前，预期病程大于或等于6个月者在ATD治疗1个月后ALT的升高明显高于预期病程小于6个月者。尽管Graves’病者接受同一抗甲状腺药物治疗，在治疗一个月后升高的AST、ALT可降低至正常。由此得出结论，ATD治疗后出现的AST和ALT的升高可能并非是ATD的负作用，而是甲状腺功能变化所引起。[2]有报道称甲亢本身引起的肝损害发生率为15-76%。最常见的是ALP的升高，其原因与甲亢引起骨转换增加有关。第二位常升高的是ALT。GGT的升高见于16.8-62%的病人，且常与ALP升高相关。[3][4]除此之外，甲亢本身也可引起胆汁淤积性黄疸。有对此类病人行肝穿活检示肝内脂肪变性，核仁变性，汇管区淋巴细胞浸润，Kupffer细胞增生。[5]Michelle等也有报道无心衰的甲亢者出现胆汁淤积性黄疸。生化和组织学检查均支持肝内胆汁淤积，卡比马唑治疗后黄疸缓解。[6]另外，Beckett等对甲亢和甲减治疗前后测血浆GST评价肝细胞完整性，发现甲亢者和甲减使用甲状腺素替代者血清谷胱甘肽S-转移酶升高，为肝损害提供证据。[7]

甲状腺功能状态本身对全身各器官的代谢及血供均产生显著影响，肝脏更是其中最为敏感的器官之一，因此甲亢状态对肝功能也产生明显作用。甲亢时，全身各脏器组织的耗氧均增加，肝脏更是如此。然而此时肝脏内的动脉血流并不增加，形成相对缺氧状态，肝小叶中央的细胞因供氧不足致使小叶中央坏死，出现转氨酶升高及胆淤性黄疸。[8][9]

人或试验动物模型中甲状腺功能紊乱与肝功能变化和门脉血流变化有关。Oren R等研究甲亢或甲减状态对有着正常肝脏组织结构及门脉循环小鼠的门脉压力的影响，实验中门脉压力由处死前直接门脉导管测得，门脉循环变化间接通过处死小鼠是测脾脏重量获得。结果发现甲亢组门脉压力显著高于对照组,其脾脏重量也显著增高，甲减组与对照组比门脉压力明显降低，脾脏重量也减轻。[10]

甲亢时最为显著特点即是高代谢状态，此时作为主要代谢器官之一的肝脏其代谢活动自然异常活跃。甲亢可增强肝细胞代谢活动，既涉及到NAD+，即参与ATP合成氧化通路的物质，也涉及有抗氧化功能的NADP+。Croce AC等的实验中发现正常鼠和长期应用T4鼠组织学检查未发现任何肝实质结构改变，生化检查示NADP+及NADPH含量均增加。体内进行自身荧光检测，通过光纤探针在诱导全身缺血和血流恢复两种情况下对受检肝脏检测，与正常甲状腺功能鼠相比，甲亢鼠在实验各个阶段表现出更高自身荧光信号，再氧化中有更快信号衰减时间，对这一结果解释基于大量NADPH存在，及甲亢状态相关的非偶联作用促进呼吸链中NADH氧化。[11]

甲亢时高代谢状态与组织氧化损伤有关。有数据表明甲亢时组织ROS及RNS生成增加，线粒体ROS生成的增加是电子载体水平升高的副作用，通过这种方式甲亢组织增加其代谢能力。而对抗氧化防御系统研究呈相反结果，并且其他甲状腺激素相关的生化改变增加了组织对氧化刺激的易感性，这又加剧了应激状态下功能障碍。[12]甲状腺激素引起的线粒体呼吸活化会导致组织中活性氧物质生成增加，从而引起组织氧化损伤。为说明此问题，Venditti等研究了甲状腺状态对鼠肝脏氧气消耗及过氧化氢释放的影响。实验发现甲减时会使补充了琥珀酸或丙酮酸/苹果酸的线粒体在呼吸作用第4阶段或第3阶段氧气消耗及过氧化氢释放速度减慢，甲亢时速度增加；另一方面，甲亢鼠线粒体清除过氧化氢增加17%，甲减时降低35%。这一结果表明，在甲减向甲亢状态转变过程中，过氧化氢产生和释放的比率即氧气转化为过氧化氢而没有还原为水的百分率增加了。结合先前研究结果所示，在这一转变过程中线粒体中细胞色素和泛醌含量也增加了，过氧化氢生成的调节可能是由于甲状腺激素对线粒体中有自氧化功能的电子载体含量的调节实现的。同时这也表明甲状腺状态引起的过氧化氢生成的改变发生在过氧化氢生成器位点，即复合物Ⅰ和Ⅲ。[13]甲亢小鼠肝脏也表现出对缺血再灌注损伤、铁超载等其它加重肝脏氧化应激状态的因素更为敏感。有实验显示在正常含氧血供下，甲亢鼠与对照相比，肝脏氧气消耗速度增快，TBARS（硫代巴比妥酸反应物）形成增加，GSH（谷胱甘肽）清除增加，作为氧化应激标志的TBARS/GSH比增加及窦状隙LDH外流也增加。正常对照鼠在缺血再灌注后与正常血供相比，TBARS/GSH比例明显增加，窦状隙LDH也明显增加，同时在小叶中心及小叶间有小灶性细胞坏死，而甲亢鼠缺血再灌注后得到的参数又进一步升高，TBARS/GSH比值及窦状隙LDH外流的升高大大超过甲亢或缺血再灌注单独作用的总和，这种情况下，肝细胞损伤的严重程度超过对照组，特点为多灶性肝细胞坏死，在肝小叶不规则分布，伴有淋巴、巨噬细胞反应。由此推断，甲状腺产能作用下的氧化应激反应及缺血再灌注下的氧化应激两种机制同时作用加剧了肝脏损伤，并且这种作用是由器官促氧化状态得到加强。[14] Boisier等的研究发现在使用T3、铁、及T3加铁后，肝脏硫代巴比妥酸反应物的形成分别增加了5.8、5.7、11倍。铁增加了蛋白羰基含量而不依赖于T3使用，然而在分别用T3和铁剂单独处理的动物中谷胱甘肽水平下降54%，在T3加铁剂处理动物中下降71%。给小鼠肝脏灌注胶态炭，使T3或铁剂单独处理的小鼠氧气摄取比对照增加109%、68%，而在T3加铁剂处理组中，这一参数下降了78%，并且如果各实验组预先用GdCl3处理将不会出现这一结果。甲亢和铁超载并没有窦间隙LDH外流增加，而T3加铁剂处理小鼠LDH外流比对照增加了35倍，如果用GdCl3预先处理会下降54%。组织学研究显示甲亢组和铁超载组中分别有Kupffer细胞数量或大小轻微增加，T3加铁剂处理鼠中发现了Kupffer细胞肥大增生伴有炎性细胞出现及肝脏髓过氧化酶活性增加。由此推断，甲亢状态增加了肝脏对铁剂毒性作用的易感性，这与组织发生严重氧化应激有关，并且由此引发肝脏损伤、Kupffer细胞吞噬功能受损及颗粒诱导的呼吸爆发活动。[15] 同样，甲亢对林丹诱导的小鼠肝毒性有相似的作用。林丹显著增加肝脏硫代巴比妥酸反应物（TBARS）生成速度，甲亢诱导肝脏GSH清除、TBARS合成显著增加，LDH和GSH外流增加，这些参数在T3和林丹同时作用时进一步增加，大于其单独作用的总和。另外，甲亢导致Kupffer细胞增生，血清GOT显著增加及酵母诱导的化学发光明显增加，而肝脏髓过氧化酶活性无改变。林丹处理后的小鼠表现正常肝脏组织特点，无肝损伤相关生化改变。T3加林丹处理后，引起血清GOT、GPT显著增高，伴有广泛肝坏死，包括淋巴细胞、Kupffer细胞和多形核白细胞肉芽肿形成，这种情况下，肝脏酵母聚糖诱导的化学发光及髓过氧化酶活性较对照组增强。另外，给甲亢鼠使用林丹后，肝微粒体超氧阴离子产生和NADPH细胞色素C还原酶活性增强，细胞色素P450水平和SOD、过氧化氢酶活性降低，这些改变同时与肝脏脂质过氧化及超氧阴离子产生/SOD活性比是平行的，这证明以中性细胞浸润和坏死为特点的肝损伤与这种高度氧化应激状态有关，GdCl3使Kupffer细胞灭活从而抑制林丹/T3处理过的鼠的肝损伤，使氧化应激相关指标正常。由此推断，甲亢增加了肝脏对林丹毒性作用易感性，同时伴有肝脏氧化应激增强。正如所见，Kupffer细胞增生，多形核白细胞浸润，加上实质细胞活性氧物质生成增加，提示吞噬作用及呼吸爆发作用增强，这可能为上述氧化应激增强提供了条件，除此之外可能还涉及到导致促氧化及炎症反应的一些介质的产生。[16][17]在进行甲亢对于小鼠肝脏微粒体体外代谢及共价结合1，1-二氯乙烯( DCE)的影响的研究中发现，甲亢使体内DCE对小鼠肝脏毒性作用增强，伴有[14C]-DCE共价结合增多，甲亢使微粒体细胞色素P-450含量下降，但线粒体细胞色素P-450未下降，且微粒体混合功能氧化酶（mixed-function oxidase，MFO）和谷胱甘肽S-转移酶GST活性也有相似的下降。DCE引起的MFO和GST活性下降在正常和甲亢者微粒体中是相似的。当共价结合标准化为微粒体和线粒体中细胞色素P-450水平是，甲亢者大于正常对照。这表明，甲亢并没有降低细胞色素P-450生物活化DCE的能力。因此，甲亢时DCE肝毒性作用增强可能主要是由于PhaseⅡ成分减少，及与细胞内重要分子共价结合并影响其功能的反应中间产物增多。[18]

抗甲状腺药物的使用引起的肝功能损害

药物引起的肝损害占所有住院病人的1/600-3500，约2-3%药物副作用可能与肝脏有关。[26]目前抗甲状腺药物主要是硫脲类（包括甲基硫氧嘧啶和丙基硫氧嘧啶）和咪唑类（包括甲巯咪唑，卡比马唑）两大类。这两类药物引起的肝损害在临床上并不少见。MMZ引起的肝损害主要表现在胆红素的升高。在MMZ开始治疗后2周内可能发生肝酶和胆红素的轻度升高，肝活检示与胆汁淤积有关。多数情况下，升高的胆红素会持续或进一步升高除非停止MMZ治疗,且直到8-12周后胆汁淤积才会开始慢慢恢复。对已有病例分析提示患者年龄大，药物剂量大可能是胆汁淤积性肝损害的危险因素。[3][27][28]PTU致肝损害以不同程度的肝细胞坏死为主，表现为转氮酶升高。有学者对PTU诱导的甲亢患者肝损害的发病率，临床特点及相关因素进行研究，70名甲亢患者PTU应用后，其中33人（51.6%）发生肝损害，22人（34.4%）表现为无症状一过性肝损害，6人（9.4%）发生症状轻微肝损害，5人（7.8%）发生严重肝损。然而所有发生严重肝损病人未停止PTU治疗，停止PTU使用1月后肝功能恢复正常。也有学者认为由于PTU肝毒性与自身免疫相关且易于复发，所以即使肝损伤恢复后也不应再次使用PTU。且有他巴唑/甲基硫氧嘧啶引起药物性肝衰的报告，提示在易于发生药物性肝衰患者身上抗甲状腺药物可能存在交叉反应。[26][29][3]