非酒精性脂肪性肝病是一种复杂的疾病，涉及从单纯脂肪变性到炎症（非酒精性脂肪性肝炎[NASH]）再到严重纤维化的进展。肝细胞癌是本病患者死亡的主要预测因子。在肥胖率的上升同时，非酒精性脂肪性肝病的发病率也在上升，目前还没有批准的针对NASH的治疗药物。

Notch蛋白家族是胚胎发育过程中参与细胞分化的受体家族。Notch蛋白也与代谢有关，例如，肝细胞中Notch蛋白的激活通过稳定雷帕霉素复合物（mtorc1，通常通过胰岛素信号激活）来增加细胞内甘油三酯的合成，后者反过来激活甾醇调节元件结合蛋白1c。

Zhu等最近研究报道了将Notch信号的抑制作为非酒精性脂肪肝纤维化的治疗策略。在正常情况下，Notch信号在肝细胞分化后消失，但作者发现在非酒精性脂肪性肝病患者的肝脏和NASH饮食诱导的小鼠肝脏中Notch信号上调。重要的是，下调和消融这些小鼠的Notch信号可改善肝纤维化（图1）。

一项孟德尔随机研究表明，肝脂肪变性与肝纤维化具有因果关系，该研究使用了与肝脂肪增加相关的人类序列变异（单核苷酸多态性）。Zhu等的研究结果与该研究是一致的，他们发现在小鼠肝脏脂肪变性和纤维化模型中，切除Notch信号导致脂肪变性和纤维化的发生率和严重程度降低。值得注意的是，作者观察到在缺乏蛋氨酸和胆碱的饮食情况下，小鼠的肝纤维化在Notch失活后没有变化，也就是说在不依赖热量和脂质的储存的情况下导致了纤维化。这些数据支持过量的脂肪在肝脏堆积对肝脏有害的说法，持续的Notch信号在脂肪积累的情况下诱导肝纤维化，抑制Notch信号或肝脂肪含量可以改善肝纤维化。

Zhu等研究的优点是，从分析人类标本开始，然后在小鼠身上进行验证；局限性是Notch信号与肝星状细胞（高度参与纤维化的细胞）激活之间的联系机制尚未完全阐明，尽管作者提供了一些数据表明可能涉及肝细胞分泌的磷蛋白（骨桥蛋白）的下调。但是抑制Notch信号通路来治疗非酒精性脂肪性肝病的策略还是有研究价值的。

肿瘤干细胞是肿瘤的祖细胞，在肿瘤的生长及复发转移中起着关键作用。Notch信号通过促进肿瘤干细胞的生长和对化疗的抵抗来促进肿瘤恶性程度的增强。研究抑制Notch能否改善纤维化相关肝细胞癌患者的预后或复发，也将是一个有趣的研究方向。

另一个研究方向是非酒精性脂肪肝的遗传易感性。自然发生的基因序列变异通过不同的机制增加肝脏脂肪和纤维化，Notch失活能否降低特定遗传背景人群中肝脏脂肪变性和纤维化的发生率及严重程度？同时需要考虑长期Notch的下调可能影响胆道，已知Notch信号的激活可诱导胆管细胞分化。

总之，Notch信号的下调是非酒精性脂肪性肝病患者抗纤维化的一个候选治疗靶点。需要进行研究检验这一假设，并研究Notch信号与肝纤维化相关的分子机制。

(文献来源：Romeo S.Notch and Nonalcoholic Fatty Liver and Fibrosis.N Engl J Med 2019;380(7):681-683.)