肝脏是药物代谢的主要器官，药物通过肝脏的生物转化（氧化、还原、水解以及结合反应）后成为易于排泄的物质而后排出体外。大部分药物通过生物转化被灭活、解毒。少部分药物在生物转化的过程中由于自身及代谢产物的毒性或引发过敏反应而造成肝脏损害。 药物性肝病（drug-induced liver injury，DILI）又称药物性肝损伤，是指药物及其代谢产物造成的肝脏损害。由于化学药品数目不断增多、生物制剂、保健品的广泛滥用，DILI发病率有上升趋势，关于药物性肝损伤的病理改变与临床特征，今天我们一次性说清楚，（记得点赞收藏，别用的时候找不到了。） 要如果你想要获得更多临床有用的资料分享 可以加小助手微信 备注：医院-科室-姓名 一定要备注哦，否则不予通过~ 一、病理改变 （一）肝细胞损伤型 此型包括肝细胞炎症坏死（小叶性肝炎）、脂肪变性及肉芽肿性病变。 1. 急性小叶性肝炎：最常见，可分为轻、中、重度。 有4 个特点： ①肝细胞坏死可呈点灶状、融合性、桥接或多小叶坏死； ②肝细胞再生修复现象较明显； ③汇管区炎症常波及汇管区小分支，汇管区边缘轻度细胆管反应性增生，伴细胆管性界面炎； ④小叶内及汇管区炎症主要为混合性炎症细胞浸润，包括单个核细胞及中性粒细胞，伴或不伴少数嗜酸性粒细胞（图1）。 图1急性小叶性肝炎病理表现（作者实拍） 2、慢性小叶性肝炎。 主要形态特点类似慢性病毒性肝炎或AIH，汇管区扩大，单个核细胞浸润，伴界面炎； 由中或重度急性小叶性肝炎反复发作后形成的慢性肝炎，常见纤维间隔，甚至早期肝硬化； 少数慢性肝炎汇管区间质及界面炎细胞内可见成簇浆细胞，与AIH难以区别，需进一步随访鉴别是否为AIH样DILI（AL-DILI）或经典AIH（图2）。 图2慢性小叶性肝炎病理表现（作者实拍） 3、脂肪变性。 类固醇、布洛芬、氨甲蝶呤、非甾体抗炎药及化疗药等可致大泡性脂肪变； 四环素、丙戊酸、核苷及核苷类似物（如非阿尿苷）等可致微泡性脂肪变，似泡沫样细胞，是比大泡性脂肪变更为严重的中毒性损伤模式，与线粒体损伤有关； 胺碘达隆、他莫昔芬及HAART等可致药物性脂肪性肝炎（DISH），与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）病变类似（图3）。 图3药物性肝炎脂肪变性病理表现（作者实拍） （二）胆管损伤型 药物性胆管损伤包括： ①毛细胆管损伤； ②小胆管上皮损伤； ③小叶间胆管消失，呈原发性胆汁性胆管炎（PBC）样病变； ④隔胆管以上大胆管损伤，呈原发性硬化性胆管炎（PSC）样病变。 在病理上，不伴肝细胞损伤者称单纯性胆汁淤积，伴轻度肝细胞损伤者称淤胆性肝炎，伴较重肝细胞损伤者称混合性肝炎；后二者还常可见小胆管损伤。 1、急性胆汁淤积：可分为5 种类型： ①单纯性胆汁淤积，表现为小叶中心带毛细胆管胆汁淤积，形成胆栓，但不伴明显肝细胞损伤和汇管区炎症，停药后可完全恢复； ②淤胆性肝炎，表现为小叶中心带淤胆，毛细胆管胆栓，伴轻度肝细胞损伤（局部肝细胞可因胆盐作用呈羽毛样变性）和明显汇管区炎症，可伴小胆管损伤； ③混合性肝炎，表现为小叶中心带淤胆，伴明显肝细胞损伤和汇管区炎症，可伴小胆管损伤甚至PSC样改变； ④细胆管胆汁淤积，表现为小叶周围带细胆管扩张，腔内充满浓缩胆汁，较少见，可伴淤胆性肝炎； ⑤胆管消失综合征（VBDS），表现为小叶间胆管损伤，50%以上汇管区未见小动脉伴行小胆管（图4）。 图4急性胆汁淤积病理表现（作者实拍） 2、慢性胆汁淤积：核心病变是胆管慢性损伤，或小胆管消失，汇管区间质内单个核细胞伴中性及嗜酸性粒细胞浸润。 汇管区周围细胆管反应性增生、界面炎及纤维化常较明显，致汇管区纤维化扩大、相连，形成胆汁性肝纤维化甚至肝硬化。 最具特征的病变是汇管区周围肝细胞胆盐淤积，表现为细胞肿大、淡染，胞质内胆色素、铜及铜结合蛋白沉积，Mallory小体形成。 此外，小叶内可见淤胆性菊形团，肝窦及汇管区间质内可见泡沫样细胞聚集（图5）。部分药物性小胆管消失综合征长期无黄疸，肝内亦无明显慢性淤胆改变，预后好。 图5慢性胆汁淤积病理表现（作者实拍） （三）血管损伤型 肝窦阻塞综合征（SOS）也称肝小静脉闭塞病（VOD），主要见于应用吡啶生物碱（如土三七）、硫唑嘌呤或硫鸟嘌呤等的患者。基本病变为肝窦内皮细胞或肝终末小静脉内皮细胞损伤。 病变特点： ①肝小静脉内膜水肿、纤维蛋白沉积，纤维增生，管腔闭塞； ②小叶中心带肝窦淤血、扩张，肝板坏死、萎缩、消失； ③淤血带纤维化相连称淤血性肝纤维化，长期可形成淤血性肝硬化（图6） 图6肝窦阻塞综合征病理表现（作者实拍） 特发性门静脉高压症（IPH）又称非硬化性门静脉高压症或肝门静脉纤维化/硬化，见于长期服用含砷药物、硫唑嘌呤、奥沙利铂等抗癌药。 基本病变为门静脉小支内皮损伤和汇管区纤维化致窦前性门静脉高压。病变特点： ①汇管区间质纤维化，部分门静脉终末小支管腔闭塞或减少； ②另一些门静脉小支明显扩张，疝向邻近肝实质，稍大汇管区的门静脉分支管壁平滑肌及纤维增生增厚； ③肝实质血供不均，可呈结节性再生性增生。 二、临床表现 （一）耐受、适应和易感 具有潜在肝毒性的药物刺激机体后，临床上可观察到三种现象： ①耐受，表现为在药物治疗期间未出现任何与肝损伤相关的生化学证据； ②适应，表现为药物治疗期间出现了与肝损伤相关的生化学证据，但并不严重，继续用药生化学指标可自然恢复正常； ③易感，表现为在药物治疗过程中甚至停药后出现肝损伤，且不能适应性缓解。例如，对于抗结核药物的肝毒性，多数患者表现为耐受，部分患者表现为适应，少数患者表现为易感。 （二）临床分型 1、固有型DILI和特异质型DILI：这是基于发病机制的分类。 固有型DILI（InDILI）潜伏期短，可预测，个体差异不显著，剂量越高越易导致肝损伤，动物实验可复制。由于药物评审越来越严格，InDILI已较少见。 特异质型DILI（IDILI）临床上较常见，潜伏期和临床表现多样化，个体差异显著，与药物剂量关系相对不明显，难以预测和在动物模型中复制。APAP是引起InDILI的典型代表，阿莫西林-克拉维酸和异烟肼等是引起IDILI的典型代表。 免疫特异质型DILI可分为两种情况。 一种是超敏性，潜伏期短，起病急，再次用药可快速导致肝损伤，临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，但很少出现自身抗体。 另一种缓慢发生，体内可能出现多种自身抗体，可表现为AIH或类似PBC和PSC等自身免疫性肝病，多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。常见于血管紧张素转换酶抑制剂、别嘌呤醇、苯妥英钠、双氯芬酸、阿莫西林-克拉维酸和三环类抗抑郁药等。 遗传特异质型DILI通常无免疫反应特征，起病缓慢（最晚可达1年左右），再次用药未必快速导致肝损伤。 2、急性DILI和慢性DILI：是基于病程的分类。 1990年国际医学科学组织理事会（CIOMS）将慢性DILI定义为肝脏生化指标升高超过3个月。 2006年欧洲将肝细胞型慢性DILI定义为停药后肝脏生化指标持续异常超过3个月，胆汁淤积型/混合型慢性DILI定义为超过6个月。 2011年国际严重不良反应协会（iSAEC）建议将停药后肝细胞损伤型/混合型持续肝损伤超过3个月和胆汁淤积型超过6个月定义为迁延性DILI（persistent DILI）；肝损伤持续存在超过1年时，任何类型的DILI均定义为慢性DILI。 2016年西班牙DILI注册研究总结其1994～2012 年入组并长期随访的298例患者显示，92%的患者肝脏生化指标在1年内恢复正常，因此提出应以发病后1年肝脏生化指标是否恢复正常作为区分急慢性DILI的标准。 但目前多采用2010年美国药物性肝损伤网（DILIN）提出的慢性DILI定义，指DILI发生6个月后，血清ALT和/或ALP等生化指标仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。 3、肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型DILI：这是基于受损靶细胞的分类。 肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型DILI在临床上主要根据初次发病或初次就诊时的血清ALT、ALP和R值进行判断。 2011年以后，国际上推荐的这三种DILI的生化判断标准为： ①肝细胞损伤型，ALT≥5xULN且R≥5； ②胆汁淤积型，ALP≥2xULN且R≤2； ③混合型，ALT≥5xULN，ALP≥2xULN，且2＜R＜5。 之所以将肝细胞损伤型DILI的判断标准由ALT≥3xULN提高至ALT≥5xULN，主要是为了避免将一部分能对肝毒性产生“适应”的患者诊断为典型DILI。 这一改动是否合理，尚需在临床研究中进一步论证。此外，有研究提示，这种生化学上的分类与病理学所见存在差异，提示基于靶细胞的DILI 临床和病理分型有待优化和统一。 血管损伤型DILI主要有肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）、布-加综合征（BCS）、特发性门静脉高压症（IPH）、结节性再生性增生（NRH）、紫癜性肝病等。 （三）症状和体征 急性DILI的临床表现多无特异性。潜伏期差异大，1天至数月不等。多数患者无明显症状，仅有血清ALT和/或ALP等肝脏生化指标的不同程度升高。部分患者有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等（图7）。 少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损害的表现。病情严重者可出现肝衰竭。 图7药物性肝炎患者全身皮肤黄染、腹胀（作者实拍） 慢性DILI可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和VBDS等。 SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。 以上就是药物性肝损伤的病理改变与临床特征了！可以转发以及收藏起来，防止用的时候找不到了～
