遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）又称Osler-Weber-Rendu综合征，是一种以出血和血管畸形为特征的常染色体显性遗传病。 大多数患者是由位于9号染色体的endolin（ENG，又称为HHT1）基因突变或12号染色体的activin A Ⅱ型受体样1（ACVRL1，又称为HHT2）基因突变所致。 其特点为广泛的皮肤、黏膜、内脏动静脉畸形，受累的部位包括肺、脑和/或肝脏、胃肠道等。 据报道，HHT在普通人群中的患病率为（1～2）/10000。HHT患者中有44%～74%存在肝脏血管畸形，据此推测HHT肝脏受累在普通（非HHT）人群的患病率在1/（7000～12500）。肝脏血管异常的患病率差异取决于HHT的基因型，携带HHT2基因者比HHT1基因者肝脏血管异常患病率更高。患者的平均年龄在52岁，女性更多见。 一、发病机制 HHT的肝脏畸形血管呈弥漫性分布，从小毛细血管扩张到大动静脉畸形等，各级血管畸形均可发生。肝脏血管受累形式多种多样，其中动静脉分流主要分为三种类型： 肝动脉-门静脉分流 肝动脉-肝静脉分流 门静脉-肝静脉分流 这三种畸形常常伴随存在。由于肝内血流分布异常及其所致的肝细胞再生异常，进而导致局灶性结节增生（FNH）。因此，HHT患者中FNH的发生率比普通人群高100多倍。 二、病理学特点 肉眼所见：肝脏可出现结节和纤维化，表面可见蜘蛛状的微小血管排列。 组织学特点：血窦、肝静脉、肝动脉均扩张，为局灶性或广泛性扩张。扩张血窦衬覆内皮细胞，其周围可见纤维组织增生。 因存在动静脉分流，故可见局灶性结节增生的表现，即再生与萎缩区交替（图1）。有时可见缺血性胆管病变伴胆管坏死。 图1肝脏HHT组织学表现（作者实拍 三、临床表现 大多数患者无临床症状，仅8%的患者因肝脏血管畸形而出现相应的临床症状。 临床表现主要取决于肝内分流的类型： 1、肝动脉-肝静脉分流：高输出量心衰（high-output cardiac failure，HOCF）是最常见的并发症之一，表现为气短、劳力性呼吸困难、腹水、水肿、心律失常等。 缺血性胆管病比较少见，表现为胆管狭窄/扩张、腹痛、胆汁淤积伴或不伴胆管炎。肝脏合成功能大多正常。肠系膜缺血也比较少见，表现为上腹部或脐周痛、腹胀等。 2、肝动脉-门静脉分流：常引起门静脉高压症，也是最常见的并发症之一，表现为腹水、消化道出血（常由食管胃底静脉曲张破裂出血所致）等。但亦有研究显示，肝脏血管畸形消化道出血常常是由于胃肠道毛细血管扩张引起，而并非由食管胃底静脉曲张破裂所致。 3、门静脉-肝静脉分流：可引起肝性脑病，比较少见，可出现相应的神经精神症状。这些症状可能同时发生或序贯发生，也可能自发缓解或加重。肝脏血管畸形严重者可有肝坏死。 四、诊断 HHT主要依靠影像学诊断。 肝活检可能增加出血风险，而且组织学检查对诊断并无特殊帮助，故一般不进行肝活检。目前推荐参照Curacao诊断标准（表1），或检测到相关的突变基因。 表1 HTT的Curacao诊断标准 Curacao诊断HHT的标准包括4项，当符合≥3项时可明确诊断；当符合2项时为疑诊；当符合≤1项标准时，则可能性不大。但采用Curacao诊断标准时，临床医师需要考虑患者的年龄，因为HHT的症状和体征经常延迟出现。 至少有90%的HHT患者直到40岁才符合HHT临床诊断标准，但在10岁时几乎没人符合，因此需要特别关注儿童和青少年漏诊的风险，对于这些群体，基因检测尤为适用。 肝脏血管受累主要通过影像学诊断，包括超声多普勒显像、腹部增强CT、增强MRI或侵入性血管造影。影像学表现为肝动脉扩张，肝实质动脉期花斑样强化，肝静脉早显等。 超声表现为肝动脉及属支弥漫显著纡曲扩张及血流速度明显增快，频谱呈高速低阻，包络线不光滑；门静脉呈引流静脉超声特点，频谱为随心动周期呈低阻力动脉样频谱；肝静脉回流血量增加，肝静脉管腔扩张，频谱呈单相（图2）。 图2肝脏HHT超声表现（作者实拍） CT平扫图像上肝脏HHT通常无异常表现，多期增强扫描可因肝脏血管扩张程度不同而出现不同的影像表现。小的毛细血管扩张可以是局灶性或弥漫性，主要表现为肝脏的灌注不均。小的局灶性病灶表现为仅在动脉期小结节状、小斑片状强化，边界模糊，直径一般为数毫米，较大的局灶性病灶（直径在10mm以上）则在动脉期及肝实质期均呈相对略高密度的强化。 图3肝脏HHT CT表现（作者实拍） MRI表现为肝实质T1WI信号均为等信号，T2WI见斑片云雾状稍高信号。出现雪花样或棉絮样异常灌注，表现为动脉期、门脉期图像上散在小斑点、小结节强化或弥漫性斑片状、片状强化（图4）。 图4肝脏HHT MRI表现（作者实拍） 在HHT患者中，肝脏肿块最可能是局灶性结节增生，增强影像检查可明确诊断。超声多普勒显像是肝脏血管畸形的首选诊断及分期方法，可用于无症状患者的筛查，能够对与临床结果相关的肝脏血管畸形进行严重度分级，并能用于对患者进行个体化管理和随访。 表2 HHT中肝脏血管畸形的超声多普勒显像分级 CT和MRI的优势包括能够见到类似于有创血管造影的肝脏病变形态，并直接观察肝内分流的解剖类型。对于肝脏血管畸形患者，尤其是严重的肝脏血管畸形（3～4级），应考虑在基线及随访期间采用超声心动图评估心脏的形态和功能变化（尤其是心指数和肺动脉收缩压），以及对血流动力学的影响。 根据肝脏有局灶性病变和肝脏血管畸形的严重程度及其血流动力学影响，有针对性地行进一步检查，如电子胃镜、肠镜、血管造影、心导管术，以及通过测量肝静脉压力梯度了解门静脉压力等。 由于HHT中肝脏血管畸形的患病率较高，且经皮穿刺活组织检查的出血风险较高，一般不推荐对此类患者进行肝活组织检查。 五、治疗 对于无症状而影像学异常的肝脏HHT患者建议每3年复查1次超声；对于无症状而肝功能异常的患者则需每年复查1次。有症状的患者可根据临床表现类型采取相应的治疗措施： 1、高心输出量心衰：可采用限盐、利尿剂、β受体阻滞剂、地高辛、血管紧张素受体阻滞剂、抗心律失常药、复律和射频导管消融术等治疗措施。 2、门静脉高压相关并发症：推荐按照肝硬化门静脉高压（一线治疗为口服β受体阻滞剂和内镜治疗）和肝性脑病的治疗原则处理。但应注意，TIPS不适用于本病伴门静脉高压症的患者，因为有可能使循环血容量增加，从而加重心力衰竭和肝性脑病。 3、胆管炎：可予抗生素抗感染治疗。 4、支持疗法：如对活动性出血患者进行输血或补铁以纠正贫血及积极控制出血来源（如鼻出血或胃肠道出血）。 5、肝脏血管畸形：63%的患者经上述对症和支持治疗可完全缓解。对于疗效不佳或治疗无效者可考虑侵入性治疗，包括经肝动脉栓塞术和肝移植。但在采取这些治疗方案之前，需请心内科医生评估并治疗高输出量心衰。 肝动脉栓塞治疗后胆道和/或肝组织坏死的发病率较高，致死率也较高，因此一般不建议肝动脉栓塞治疗；胆管病是肝动脉栓塞治疗的禁忌证。仅对于顽固性心力衰竭并且不进行肝移植的患者，以及有肝动脉窃血综合征表现的患者，才考虑行肝动脉栓塞治疗。 有研究显示，对于继发于肝动静脉畸形严重症状的患者，静脉注射贝伐珠单抗可降低其心输出量并缓解心力衰竭症状。但其长期疗效、药物毒性、血运重建等问题还不明确。 对于伴难治性高输出量心衰或门静脉高压、肝衰竭、缺血性胆管坏死的患者，原位肝移植是根治HHT肝脏血管畸形的唯一手段，术后长期生存率高达82%～92%。 HHT为进展性疾病，其外显性随年龄的增长而增加，早期积极、个体化治疗具有较好的临床效果。初始无症状或轻症肝脏受累的HHT患者可能迅速进展为肝硬化失代偿期、心衰竭或胆管坏死，故临床观察和随访具有重要意义，超声检查简便易行，是筛查的有效手段。因此临床及影像科医生应该提高对该病的认识，特别是对于无症状患者。 上面这些记住了吗？ 可以转发到朋友圈或收藏起来 防止用的时候找不到了～
