王某，男，41岁。主因“肝移植术后腹胀、体重增加1个月” 于2022年2月10日到我院门诊就诊。 1、现病史 患者因临床诊断为“原发性肝癌、肝豆状核变性”于2021年12月23日行“肝移植术”，手术过程顺利，术后顺利康复出院。 Anatomy Stock photos by Vecteezy 术后病理 肝细胞癌，高分化，大小3cmx3cmx2cm，可见假腺样结构，周围肝组织呈肝硬化改变,小叶结构紊乱，假小叶形成，部分肝细胞水样变，局部气球样变，肝门胆管断端及血管断端均未见病变。 手术后患者规律应用他克莫司等抗排异治疗。 肝移植术后14天辅助检查 化验示肝功能及凝血功能正常。 FK506 3.1ng/ml。 腹部超声提示下腹部腹水量约40mm。 肝脏血管超声检查未见明确异常。 结合肝功能稳定、血液他克莫司浓度水平可，临床上考虑腹水为术后早期反应性腹水，予密切观察。 2022年1月28日（术后36天）因仍有腹胀症状，第一次来我院住院，辅助检查 化验：ALT 30U/L，AST 19U/L，TBIL 14.1μmol/L，ALB 36g/L，FK506 6.1ng/ml。 腹部超声提示腹水，深约79mm。 肝脏血管彩超提示移植肝血管未见明确异常。 抗排异治疗方案无调整，加用呋塞米、螺内酯等利尿药治疗出院。 出院后腹胀进行性加重，于2022年2月10日（术后50天）为进一步诊治而来我院就诊，并收住入院治疗。 2、流行病学史 患者自幼生活在原籍，无“肝炎”患者密切接触史。肝移植术中曾输血，无不洁饮食史。 3、既往史 无慢性心肺和心肾疾病史。无家族性遗传病史。 4、个人史 生于原籍，从事办公室职员工作，无特殊毒物接触史，不吸烟，有少量饮酒史，2020年4月已戒酒。 5、家族史 无传染病及其他遗传病史。 6、查体 体温36.7℃，心率81次/分，血压120/78mmHg，身高178cm，体重77kg，神志清，精神可，记忆力、定向力及计算力均正常。 营养中等，皮肤、巩膜无黄染，无肝掌和蜘蛛痣，全身浅表淋巴结无肿大。心肺听诊未见异常。腹部可见肝移植手术瘢痕，全腹无压痛，肝脾肋下未及，肝区无叩痛，腹部稍膨隆，移动浊音阳性。双下肢无水肿。 7、初步诊断 ①肝移植术后状态； ②腹水原因待查。 （一）第一次住院就诊——常规处理，无特殊考虑 2022年1月28日患者第一次于我院住院。 Hospitalized Stock photos by Vecteezy 入院后辅助检查 化验：ALB 36 g/L，TBIL 14.1μmol/L，ALT 30U/L，AST 19U/L，ALP 91U/L，GGT 37U/L。 血常规、凝血功能、肾功能、血糖、血脂、电解质、尿常规、大便常规均正常。 AFP 14.94ng/ml，FK506 6.1ng/ml，CMV DNA定量<100U/ml、EBV-DNA定量<100U/ml。 肝脏彩超：符合肝移植术后声像图表现、脾大，胆囊窝无回声区（考虑局限性积液），腹水。 移植肝血管超声检查未见明确异常。 患者肝功能稳定，FK506血药浓度水平适宜，继续应用他克莫司4mg/12h，吗替麦考酚酯片0.75g/12h抗排异治疗，患者腹部B超提示腹水，考虑为肝移植术后早期反应性积液，应用呋塞米及螺内酯利尿治疗，建议患者定期复查。 （二）第二次住院就诊——影像联合肝脏病理明确诊断 患者出院后腹胀逐渐加剧，至移植后第50天体重增加9kg，病情恶化。 2022年2月10日第二次住院治疗。入院后辅助检查 肝功能示ALB 34g/L，TBIL 10.6μmol/L，ALT 128U/L，AST 53U/L，ALP 85U/L，GGT 28U/L。 肾功能示CRE 106μmol/L，UREA 10.3mmol/L，UA 553μmol/L。 细菌培养、真菌培养、结核分枝杆菌及找肿瘤细胞均阴性。 化验：FK506 9.2ng/ml。 甲、乙、丙、戊型病毒检测均阴性。CMV-DNA及EBV-DNA均阴性。血常规、尿常规及便常规大致正常。 腹部CT平扫加增强显示肝大，斑片状增强，大量腹水和肝静脉显示不清。 患者大量腹水，应用利尿药疗效欠佳，且腹部CT显示不除外肝小静脉闭塞，予以穿刺放腹水，腹水完全引流后进行肝穿刺活检。 肝脏病理提示肝小静脉闭塞，结合影像学检查，考虑“肝小静脉闭塞病”（hepatic veno-occlusive disease，HVOD）考虑可能为他克莫司诱发，予以停用他克莫司，加用环孢素150mg/12h，同时继续应用吗替麦考酚酯片0.75g/12h治疗，同时应用前列地尔及低分子肝素钠抗凝治疗，经调整抗排异药物及应用抗凝血药物，患者腹水消退，肝功能稳定，复查腹部CT肝内斑片影较前明显减少。 患者出院于院外继续应用抗排异药物治疗。 （三）最终诊断 ①肝移植术后状态； ②肝小静脉闭塞病。 （四）随访情况 患者目前随访中，肝功能无明显变化，腹水消退理想。6个月后复查腹部CT检查提示肝脏形态恢复正常。第二次肝穿刺，病理提示正常肝脏组织，无肝小静脉闭塞等表现。 腹水系指腹腔内游离液体的过量积聚。在正常状态下腹腔内约有50ml，对肠道起润滑作用。在任何病理情况下导致的腹腔内液量增加超过200ml即称为腹水。 腹水是许多疾病的一种临床表现，产生腹水的原因很多，较常见的有心脏疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、腹膜疾病、营养障碍性疾病、恶性肿瘤、结缔组织病等。 患者为肝移植术后早期患者，术后早期出现不易消退的腹水，首先应明确腹水性质，进一步查明腹水来源。 Diagnosis Stock photos by Vecteezy 根据其病理生理机制不同，腹水形成的原因主要分为门静脉高压性及非门静脉高压性。 门静脉高压性腹水常见原因包括肝淤血、肝脏疾病、门静脉血栓等。 非门静脉高压性腹水常见原因包括腹膜转移性癌、肾病综合征、营养不良性水肿、乳糜性腹水.结核性腹膜炎、细菌性腹膜炎、真菌性腹膜炎等。 就本例而言，近期无发热、腹泻、腹痛等症状，近期腹水无感染提示，暂不考虑感染性腹水。 患者肝移植术后早期患者肝功能良好，无慢性肾病及心脏疾病病史及其他肿瘤表现，结合腹水-血清白蛋白梯度，诊断需主要考虑门静脉高压性原因尤其是血管性因素可能。 因影像学检查无门静脉、肝静脉等大血管异常，可循肝脏淤血至门静脉高压性腹水这一思路继续寻找线索至明确诊断。 HVOD又称肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS），是由各种原因导致的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞水肿、坏死、脱落，进而形成微血栓，引起肝内淤血、肝损伤和门静脉高压的一种肝脏血管性疾病。临床常表现为疼痛性肝大、腹水、黄疸和体重增加。 HVOD最初是在食用狗舌草的牙买加人中发现的，欧美国家报道的多发生在骨髓造血干细胞移植（SCT）预处理后的患者，我国主要是以服用含有“吡咯生物碱”的植物如“土三七”的患者为主。 这种病也多与Mylotarg应用有关，Mylotarg是一种用于急性骨髓性白血病的单克隆抗CD33抗体，目前也发现SCT之后或在实体器官移植后因使用硫唑嘌呤及他克莫司等诱发HVOD的病例。 HVOD发病机制目前尚不明确，可能与凝血酶联反应的激话，血栓形成相关。纤维蛋白亢进，细胞内液体滞留和细胞碎片逐渐出现可导致肝窦阻塞，引起肝内窦性门静脉高压，导致体液潴留、肝大、腹水和黄疸。 有报道在免疫抑制相关T细胞耗尽和自体SCT后，以及在不匹配的移植中发生率很高。这些损害会使肝细胞中的谷胱甘肽耗竭，从而导致对其他化合物敏感度增强（例如环磷酰胺和白消安）。与之并行肝静脉血流量下降，肝静脉一氧化氮（NO）减少，继而诱发血管收缩导致肝细胞受损。 HVOD的临床诊断标准主要包括西雅图和巴尔的摩标准。 西雅图标准为： SCT之后的第1个月内出现下列3个条件中至少2个：①黄疸；②肝大和右上腹疼痛；③腹水和（或）原因不明的体重增加。 巴尔的摩标准更适用于重症患者。巴尔的摩标准为： SCT后第21天内出现血清总胆红素（≥2mg/d）和以下3个条件中的2个：①肝大；②体重增加超过基线的5%；③腹水。 对于临床没有达到HVOD标准的患者，或者需要排除其他危险因素时，需要经颈静脉肝穿刺或血流动力学评估。本例病例为肝移植术后患者，无骨髓移植病史，故不适用于该两项临床评分诊断标准。考虑肝穿刺病理诊断仍为该病诊断金标准。 HVOD治疗方面，与其他任何疾病相同，首先需要祛除可疑发病诱因，对症治疗是基础治疗方案，包括保肝、利尿、改善微循环等。抗凝治疗首选低分子肝素，剂量为100U/kg，每12小时1次，皮下注射，肾功能不全者慎用。 抗凝2周后通过临床表现、肝功能、影像学检查结果评估效果。如有效， 继续抗凝至3个月以上：如无效，停止抗凝，考虑其他治疗措施。其他治疗包括对于骨髓移植放疗期间可能诱发HVOD的患者预防性应用熊去氧胆酸。
