患者，女，54岁。主因“肝功能异常11年”于2020年8月30日入院复查。 1、现病史 患者2011年因肝功能异常于当地医院诊断为原发性胆汁性肝硬化，间断服用保肝药物（不详）。 2013年11月因食管静脉曲张破裂出血行脾切除+贲门周围血管断流术，术后肝脏组织病理提示原发性胆汁性肝硬化，Ⅳ期，考虑重叠自身免疫性肝炎，病变程度G3S4。术后长期服用“熊去氧胆酸、甘草酸制剂、双环醇”等，病情控制尚平稳。 Image by freepik 2020年8月要求住院复查，查体时医师发现口唇发绀，无咳嗽、胸闷、乏力、发热等不适症状。近期大小便正常，体重无明显变化。 2、既往史 既往诊断“支气管哮喘”，间断使用沙美特罗替卡松粉吸入剂。2018年10月我院诊断为高血压病，服用硝苯地平控释片30mg每日1次降压，血压控制良好。否认外伤史，否认药物、食物过敏史，预防接种史不详。 3、个人史 生于原籍，无特殊毒物接触史，无吸烟饮酒史。 4、婚育史、月经史 适龄结婚，配偶健康状况良好，夫妻关系和睦，育1女，女儿健康状况良好。初潮14岁，行经期5天，间隔28天，已绝经。 5、家族史 家族无肝病史及遗传病史。 6、查体 体温 36.6℃，脉搏67次/分，呼吸18次/分，血压137/88mmHg，指氧饱和度92%。 营养中等，面色晦暗，口唇发绀，皮肤、巩膜无黄染，肝掌阳性。全身浅表淋巴结未扪及肿大。心脏听诊可闻及肺动脉瓣区第二心音亢进，肺部听诊无明显异常。腹部可见一长约30cm陈旧性手术瘢痕，腹部平软，无压痛反跳痛，肝右肋下及剑突下未触及，脾缺如。双下肢无水肿，扑翼样震颤阴性。 7、诊断 ①肝硬化失代偿期，重叠综合征（PBC/AIH）； ②低氧血症； ③高血压病； ④脾切除术后。 （一）第一次住院诊治——疑云重重 2018年9月1日患者入院后 血常规：WBC 4.48x109/L， 中性粒细胞百分比39.6%，RBC 4.38x1012/L，Hb 137g/L，PLT 218x109/L。 肝功能：ALT 45U/L，AST 58U/L，ALP 135U/L，GGT 64U/L，TBIL 12.5μmol/L。 IgA 5.19g/L，IgG 29g/L，IgM 12g/L。 HBsAg阴性，丙肝抗体阴性，抗核抗体（核膜型）1:1000，抗线粒体抗体（++++），线粒体M2抗体（+++）。 脑钠肽前体438.5pg/ml。 凝血功能：INR 0.99，活动度93.0%。 腹部磁共振（图1）：弥漫性肝损害，肝硬化、多发硬化结节、融合性肝纤维化，脾切除术后改变，少量腹水，食管及胃底静脉曲张，胃肾分流可能。 图1磁共振表现 因口唇发绀和指氧饱和度低，考虑存在低氧血症，化验动脉血血气分析：酸碱度7.46，氧分压58mmHg，二氧化碳分压33mmHg，标准碳酸氢根24.1mmol/L，肺泡-动脉氧分压差52.8mmHg，氧饱和度91%。 肺CT：双肺局限性肺不张，肺动脉增粗（主干直径4.3cm）（图2）。 图4肺CT（纵隔窗） 心脏超声：①三尖瓣反流（轻度）；②肺动脉高压（中-重度，估测肺动脉压77mmHg）；③左心室舒张功能减低。 目前诊断分析： 低氧血症原因待查，肺动脉高压：①肝肺综合征？②门静脉性肺动脉高压？③慢性阻塞性肺疾病？ 患者暂无喘憋症状，考虑患者长期处于慢性缺氧病理状态，已经耐受，故暂予以氧疗为主。患者出院。 2020年9月15日患者 因胸闷喘憋症状明显，自行在家进行氧疗，症状可缓解，后间断在家自行吸氧缓解胸闷喘憋症状。 （二）第二次住院诊治——云开雾散 2021年10月9日患者再次入院，查体： 体温36.8℃，脉搏78次/分，呼吸19次/分，血压135/76mmHg，面色晦暗，口唇发绀，可见颈静脉怒张，双肺呼吸音清，心脏听诊可闻及肺动脉瓣区第二心音亢进，三尖瓣可闻及收缩期吹风样杂音。腹部可见一长约30cm陈旧性手术瘢痕，肝右肋下及剑突下未触及，脾缺如。 入院辅助检查： 动脉血血气分析：酸碱度7.47，氧分压56mmHg，二氧化碳分压33mmHg，氧饱和度91%，肺泡动脉氧分压差52mmHg。 肝功能：ALT 43U/L，AST 78U/L，ALP 148U/L，GGT 63U/L，TBIL 23.8μmol/L。 IgA 6.4g/L，IgG 32.21g/L，IgM 10.6g/L。 脑钠肽前体1228pg/ml。 凝血功能：INR 1.23，活动度62.4%。 心脏彩超：①右心增大（右心室左右径49mm）；②肺动脉增宽（主肺动脉干内径34mm）；③三尖瓣少-中度反流，肺动脉高压（估测肺动脉压93mmHg）；④二尖瓣少量反流；⑤左心室舒张功能减低。 肺CT：肺动脉增粗（主干直径4.3cm）。心包少量积液。考虑存在低氧血症、肺动脉高压和右心扩大，建议患者在外院行右心导管检查，但患者拒绝。 诊断为门静脉性肺动脉高压。给予磷酸二酯酶V型抑制剂5 (他达拉非) 1.25mg 每日1次口服诊断性治疗。 （三）最终诊断 ①肝硬化失代偿期，重叠综合征（PBC/AIH）； ②低氧血症（门静脉性肺动脉高压）； ③支气管哮喘； ④高血压病； ⑤脾切除术后。 （四）随访情况 2022年12月4日，患者再次入院复查，患者自诉胸闷喘憋症状明显缓解，发作次数减少。 查体： 体温36.8℃，脉搏78次/分，呼吸19次/分，血压135/76mmHg，面色晦暗，口唇发绀较前好转，可见颈静脉怒张，双肺呼吸音清，心脏听诊可闻及肺动脉瓣区第二心音亢进，三尖瓣可闻及收缩期吹风样杂音。 辅助检查 动脉血气分析：酸碱度7.47，氧分压64mmHg，二氧化碳分压33mmHg，氧饱和度95%，肺泡-动脉氧分压差47.4mmHg。 肝功能：ALT 37U/L，AST 87U/L，ALP 122U/L，GGT 50U/L，TBIL 18.2μmol/L。 凝血功能：INR 1.13，活动度73.4%。 心脏彩超：①右心增大（右心室左右径38mm）；②主肺动脉增宽（主肺动脉干内径31mm）；③三尖瓣少量反流、肺动脉高压（估测肺动脉压79mmHg）；④二尖瓣少量反流；⑤左心室舒张功能减低。 肺CT：肺动脉增粗（主干直径4.3cm）。 临床上肝硬化患者出现口唇发绀情况不常见，容易被忽视。该患者在发现口唇发绀后及时检测了指氧饱和度，进一步检查血气分析提示氧分压明显降低且低于60mmHg，肺CT提示肺动脉增粗，心脏超声提示三尖瓣轻度反流及肺动脉高压。 患者虽有支气管哮喘病史，但无通气障碍表现，血气分析无二氧化碳潴留，肺部影像学未见慢性阻塞性肺疾病表现，排除支气管哮喘导致的慢性阻塞性肺疾病。基于以上分析，结合患者在慢性肝病基础上出现低氧血症，重点考虑肝病相关的肺血管疾病，即肝肺综合征（hepatopulmonary syndrome，HPS）或门静脉性肺动脉高压（portopulmonary hypertension，PoPH)。 Image by brgfx on Freepik 这两种并发症都是在严重肝病基础上发生的肺部相关并发症，临床均以低氧血症为主要症状，而门静脉性肺动脉高压除低氧血症外，主要表现为肺动脉高压以及长期肺动脉高压导致的右心衰竭，其中右心导管检查是肺动脉高压的金标准。 虽然该患者拒绝行右心导管检查，但其病情进展呈现低氧血症→肺动脉高压→右心扩大特点，从临床角度考虑为PoPH，给予应用他达拉非治疗后，低氧血症的临床症状及检查结果均得到好转。 PoPH是终末期肝病患者的一种并不常见的并发症，是一种以肺动脉高压为主要特点的肺动脉血管病，其肺动脉病理组织学改变与原发性肺动脉高压类似，表现为丛源性动脉病，动脉中层肥厚，内皮细胞和平滑肌细胞增生，内膜纤维化和小动脉纤维素样坏死。丛状损害是肺动脉高压的特征性改变，多见于肺动脉的末梢分支。 内膜增厚、阻塞和丛状损害是血管的突出改变，尤以肺小动脉和细小动脉表现为明显。在狭窄或闭塞的动脉近端可见管腔扩张和新生血管形成。由于缺乏不同的组织学特征，病理上难以辨别PoPH和其他原因引起的肺动脉高压。 HPS也是肝硬化并发症之一，容易与PoPH混淆。HPS发生低氧血症主要是由通气灌注（VA/Q）比例失调、肺内分流和氧弥散受限三个方面的因素所致。 其基本病理改变为肺血管扩张，由于肺内血管扩张，肺血管失去低氧收缩的功能，导致VA/Q比例失调。 肝病越重，VA/Q比例失调越明显，加上流体静力作用，肺底部血管优先灌注，而肺血管扩张多发生于中下肺野，因此从平卧位转至直立位时更易导致VA/Q比例失调，引发直立位低氧血症。 肺内分流大多是由肺血管扩张、血流加快及高灌注低肺泡通气所致的“功能性”分流，少数为可由肺动静脉直接交通所致的“解剖性”分流。 氧弥散限制理论认为，由于肺毛细血管扩张、直径增大，邻近肺泡内的氧分子不能全部弥散到毛细血管血流中间与其中的红细胞内血红蛋白氧合;另外肝病时的高动力循环状态使血流加快，氧合作用时间减少，也使红细胞内血红蛋白的氧合作用受到进一步损害。 由于HPS与PoPH二者基本病理改变不同，所以治疗方案有所区别。 门静脉性肺动脉高压可应用血管扩张药，如内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶V型抑制剂等，应用磷酸二酯酶V型抑制剂的主要目的是通过阻止平滑肌细胞中环状鸟苷一磷酸的降解，提高一氧化氮含量，而一氧化氮是一种有效的血管扩张药。 磷酸二酯酶V型抑制剂可改善PoPH患者的血流动力学。但肝肺综合征本身病理改变即为血管扩张或血管瘘，故血管扩张药不应使用，目前尚无有效的药物治疗。但氧疗对二者均是有效的对症治疗，较重的患者也均可考虑肝移植治疗。 肝病医生用药习惯大征集！ 对脂肪肝，你最常用的药是什么？ 对乙肝，你又最常用哪种药呢？ 你想知道其他医生的用药习惯吗？ …… 填写问卷吧！
