李某，男，66岁。主因“发现丙肝抗体阳性8年，发热、咳嗽20余天”于2021年5月27日入院。 1、现病史 患者于2013年单位体检时发现抗HCV阳性，HCV-RNA 1.835x106U/ml，肝功能轻度异常，应用“长效干扰素”抗病毒6个月后停用（病毒具体情况不详）。 2017年发现“肝硬化、腹水”，曾于当地医院补蛋白、利尿治疗腹水消退。 2018年自服小分子药物抗病毒治疗，HCV-RNA阴转（具体用药名称及疗程均不详）。 2021年2月2日出现发热及干咳，伴乏力，发热前有畏寒、寒战，体温波动在38~39℃，无规律，曾自服药物治疗效果欠佳，某医院行肺CT未提示肺炎，但考虑存在支气管炎症，输注“头孢西丁”治疗5天，患者仍有发热，伴剧烈的咳嗽，干咳为主。 2021年2月18日外院查：WBC 3.6x109/L，N 0.775，腹部MRI：原发性肝癌可能性大（7.6cmx5.3cm），予“头孢”及止咳化痰药物10余日，症状无缓解。 为进一步治疗来我院。2个月体重下降5kg。 Image by freepik 2、流行病学史 哥哥患有“丙肝”，有密切接触史。无输血及血制品史，多年前有不洁修牙史（具体不详）。无不洁饮食史。 3、既往史 无“高血压、糖尿病”等其他慢性病史。每年冬季患者出现咳嗽、无痰，当地考虑为“慢性支气管炎”，未予特殊治疗。2019年因“脾大”行“脾栓塞术”。2020年因“疝气”行手术治疗。 4、个人史 生于原籍，退休教师，无特殊毒物接触史，不吸烟饮酒。 5、婚育史 适龄结婚，配偶健康状况良好，育1女，健康状况良好。 6、家族史 父母已故，家族中无其他传染病及遗传病史。 7、查体 体温37.9℃，血压132/85mmHg，脉搏92次/分，呼吸20次/分，身高176cm，体重67.5kg，BMI 21.79kg/m2。 神志清，精神尚可，肝掌阳性，右颈部淋巴结肿大（直径0.5~1cm），边界清，活动度良，无触痛。咽部略充血，扁桃体不大，肺部听诊未闻及干、湿啰音。肝肋下、剑突下未触及，脾肋下3指，质硬，无触痛，移动性浊音阴性。双下肢无水肿。 8、初步诊断 ①发热待查； ②原发性肝癌？ ③丙型肝炎肝硬化； ④脾栓塞术后。 （一）入院诊治第一阶段——初步判断，深入分析 2021年6月1日患者入院后辅助检查 血常规：WBC 4.49x109/L，N 0.776，RBC 2.74x1012/L，Hb 87.0g/L，PLT 88x109/L。 肝功能：ALT/AST 11/59U/L，TBIL 24μmol/L，ALB 33g/L。 肾功能、电解质正常。 PTA 45%。 CRP 112 96mg/L，PCT 069g/ml。 AFP 318ng/ml。 丙肝抗体阳性，HCV-RNA<15U/ml，乙肝、甲肝、戊肝、自身抗体均阴性。 腹部MRI：肝右叶多发占位，考虑肝癌（最大截面积6.7cmx7.2cm），伴门静脉主干及右支癌栓形成，肝门及腹膜后多发肿大淋巴结，考虑转移。肝硬化、脾大、少量腹水。 PET-CT：①肝右叶高代谢占位性病变，结合病史，考虑肝癌，伴全身多发淋巴结转移，右侧髂骨转移可能，约胸2椎体左后缘及约右侧第4后肋局部代谢增高，考虑骨转移不除外，右肺上叶及左肺下叶无法代谢小结节，建议定期复查。②肝硬化、脾大、腹水，胆囊炎改变。余躯干及脑部PET-CT检查未见明显异常代谢征象。 患者基础肝病诊断明确，给予常规治疗，并完善肿瘤多学科会诊。 Image by freepik 主要问题是发热，患者入院前已发热20余天，外院给予头孢类抗生索无效。分析发热常见病因有： ①感染性发热，如各种细菌、真菌、病毒等。 ②非感染性发热，如系统性红斑狼疮、成人Still病、类风湿关节炎等。 ③肿瘤性发热，如血液系统及各种实体肿瘤等。 ④其他发热，如药物热、肉芽肿、溶血等。 分析本病例特点： 肝硬化背景伴巨大肝癌，短期内体重明显下降，临床表现为持续发热20余日，伴剧烈咳嗽，干咳为主，偶有白痰；既往慢性支气管炎病史多年，化验感染指标偏高。重点考虑感染性发热，不除外肿瘤性发热。 但反复多次行腹水常规及培养、血培养、中段尿培养阴性，化验G试验、GM试验、甲型流感、CMV-DNA、EBV-DNA、结核感染T细胞、结核抗体及PPD试验、肺炎支原体、衣原体、军团菌、布鲁氏菌凝集试验均为阴性，肺CT不提示感染。 从入院第4天开始给予哌拉西林钠他唑巴坦钠经验性抗感染治疗，并继续查找发热原因。 （二）入院诊治第二阶段——明确病原，靶向治疗 1、2021年6月2日入院第 4天收到患者咽拭子培养报告提示铜绿假单胞菌（+++），对于此阳性结果进行分析，到底铜绿假单胞菌（PA）是导致发热的致病菌还是定植菌？ 支持致病菌的理由： ①失代偿期肝硬化背景，伴有多发肝癌及远处转移，免疫功能极度低下； ②具有慢性支气管炎病史； ③院外长期应用头孢类抗生素治疗易导致菌群失调； ④临床表现为长期发热、剧烈的咳嗽，以干咳为主，偶有白痰； ⑤PA下呼吸道感染的影像学无特异性，可表现为弥漫性支气管肺炎，伴有小结节和小的透亮区（微脓肿），与该患者肺CT相符，因此考虑PA为致病菌。 根据药敏回报多种头孢（耐药）、哌拉西林舒巴坦（中介）、亚胺培南（敏感），调整抗生素方案为美罗培南，并继续进行咽拭子培养，观察体温变化。 2、2021年6月11日调整治疗后，患者体温有轻度下降，但再次升高至38.5~39℃，咳嗽症状无明显好转，多次咽拭子培养PA仍为阳性，再次行肺CT： 双肺下叶异常密度，不除外炎症，提示感染下行。 美罗培南治疗1周后咽拭子培养PA药敏回报结果出现变化，显示美罗培南（耐药）、阿米卡星（敏感），调整为阿米卡星抗感染冶疗，患者体温很快下降，1周恢复正常，咽拭子培养未再查到铜绿假单胞菌。 （三）最终诊断 ①肺炎（铜绿假单胞菌感染）； ②原发性肝癌伴远处转移； ③丙型肝炎肝硬化； ④脾栓塞术后。 铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）是一种革兰阴性杆菌，在自然界广泛分布。本菌为条件致病菌，尤其是医院感染的主要病原学之一。患代谢性疾病、恶性肿瘤、血液病的患者，以及术后或某些治疗后的患者易感染，具有“易定植、易变异、多耐药”特点。 Image by brgfx on Freepik 大型流行病学调查显示我国PA感染的严重性。感染种类主要包括支气管扩张合并感染、慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）合并感染和肺炎等，由多重耐药PA（MDR-PA）引起的下呼吸道感染病死率高，治疗困难。PA在呼吸道的定植极为常见，4%~15%的慢性阻塞性肺疾病患者痰中能够分离到PA。 目前临床对PA所致下呼吸道感染的最大困惑是诊断问题，一旦经痰或者经气管吸引标本分离到PA，必须严格区分定植菌还是感染菌，慎重评估其临床意义。 该患者院外发热持续时间约3周，测体温至少三次大于38.3℃，外院反复多次检查未明确发热原因，特征符合经典型发热待查的定义。除了针对肝病的常规诊治以外，另外一个突出的难点及重点就是“发热待查”。 剧烈干咳、几乎无痰是该患者突出的临床表现，仅仅通过咽拭子培养PA阳性是否能作为感染性发热的证据呢？本例患者存在基础肝病、肝癌，机体抵抗力低下，易于发生感染，且伴有“慢性支气管炎”，有发热、中性粒细胞比例、CRP增高，肺部CT提示小结节，外院采用头孢类抗生素治疗无效，高度怀疑PA阳性为发热的原因，给予调抗生素治疗后，发热控制。 铜绿假单胞菌本身具有天然耐药的特性，由于抗生素的广泛应用，导致PA出现获得性耐药及适应性耐药、多重耐药，甚至泛耐药。 对于分离菌为非MDR-PA的较轻症下呼吸道感染患者，没有明显基础疾病，可以采用上述具有抗假单胞菌活性的抗菌药物单药治疗，通常采用抗PA β-内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）、头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟）和碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南），经静脉给药并给予充分的剂量。 对于分离菌为非MDR-PA但有基础疾病或存在PA感染危险因素的下呼吸道感染患者，需要根据其具体情况决定，通常轻症患者也可以采用单药治疗，但应避免选择近期内患者曾经使用过的药物，而重症患者常需要联合治疗。 对耐药PA感染患者的初始治疗应采用联合治疗。 本例患者在入院后根据药敏结果多次更换抗生素，根据首次培养结果选择碳青霉烯类抗生素，但体温稍有好转后又再次反复，后续培养提示对碳青霉烯类抗生素耐药，再次更换为阿米卡星后发热控制，进一步提示PA易变异、易耐药的特点，在临床上应引起重视。 肝硬化合并肝癌患者，免疫功能低下，极易感染，此类患者一且出现发热，应全面筛查，仔细分析发热原因，积极查找病原学证据。失代偿期肝硬化患者代谢、解毒能力下降，且易合并早期肾损伤，针对铜绿假单胞菌感染，更应合理地使用抗菌药物，并根据药敏结果及时调整抗生素方案，制订个体化治疗方案，避免造成二次肝损伤及肾损伤。
